ณัฐวุฒิ ประเสริฐสุวรรณ เคยเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดสุพรรณบุรี สังกัดพรรคชาติไทย และมีตำแหน่งเป็นรองเลขาธิการพรรคชาติไทย เคยได้รับแต่งตั้งให้เป็นรองโฆษกประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลของ ดร.ทักษิณ ชินวัตร[3] ต่อมาในช่วงปลายปี พ.ศ. 2551 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคชาติไทย[4] จึงได้ส่งนาย ชาญชัย ประเสริฐสุวรรณ ผู้เป็นน้องชายแท้ ๆ ลงสมัคร ส.ส. แทน

ใน พ.ศ. 2561 นายณัฐวุฒิพร้อมนายชาญชัยได้ย้ายมาสังกัดพรรคเพื่อไทยเนื่องจากทาง พรรคชาติไทยพัฒนา ได้ส่งนายณัฐวุฒิและนายชาญชัยลงบัญชีรายชื่อแต่นายณัฐวุฒิและนายชาญชัยต้องการที่จะลงสมัครแบบเขต[5]

แต่ในวันศุกร์ที่ 23 พฤศจิกายน พ.ศ. 2561 นายณัฐวุฒิได้ยื่นหนังสือลาออกจากสมาชิกพรรคเพื่อไทยและได้กลับมาสมัครเป็นสมาชิกพรรคชาติไทยพัฒนา